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新冠病毒具有高度传染性同时逃避免疫反应 新研究解开它“狡猾”的秘密

作者:时间:2020-05-12 10:17浏览:

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导致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒具有高度传染性,奇怪的是,在许多病人中,它会引起较差的免疫反响,然后延伸疾病的时刻。这协助了病毒的广泛传播,加重了全球大盛行。

5月6日在宣布在《美国国家科学院院刊》上的一项新研讨中,明尼苏达大学兽医学院兽医与生物医学科学系Ashley Auerbach、Fang Li、Jian Shang等研讨人员等发现了一种生物化学机制,这种机制或许能够解说新冠病毒怎么在有用感染人类的一起躲避免疫反响。

这项研讨由兽医学院教授Fang Li领导,研讨了SARS-CoV-2进入细胞的机制。具体来说,这组科学家研讨了病毒怎么运用外表的突刺蛋白作为“钥匙”来“解锁”人类细胞。他们有三个重要的发现:

病毒钥匙的顶级与人类细胞严密结合;

病毒钥匙的顶级一般是躲藏的;

当发生新的病毒颗粒时,病毒钥匙现已被人类酶预先激活。

研讨标明,SARS-CoV-2的细胞进入机制对了解新冠病毒的临床特征具有重要意义。躲藏的RBD能够躲避免疫监测,或许导致免疫反响缺乏和恢复时刻延伸。当然,还有其他针对冠状病毒的免疫躲避战略。例如,一些冠状病毒非结构蛋白能够协助躲避宿主的先天免疫反响。

重要的是,病毒一般运用两种首要战略来躲藏它们的RBD或其突刺蛋白的其它要害部分,使其不受宿主适应性免疫反响的影响。第一种是构象掩蔽,即病毒将它们的RBD躲藏在像峡谷(如小核糖核酸病毒)或口袋(如艾滋病毒)等方位。

第二种是聚糖屏蔽,病毒将其突刺蛋白的要害部分躲藏在聚糖簇之后(例如,HIV,埃博拉病毒和丙型肝炎病毒)。这一新研讨关于SARS-CoV-2 RBD与突刺蛋白之间hACE2结合亲和力差异的发现,再结合其他研讨对SARS-CoV-2 突刺蛋白中发生的RBD的调查,发现躲藏的RBD有助于作为SARS-CoV-2的构象掩蔽战略之一的免疫躲避。 

事实上,最近的一项研讨标明,SARS-CoV RBD诱导的小鼠血清与SARS-CoV-2 RBD具有高亲和力,但不能很好地中和SARS-CoV-2伪病毒进入宿主细胞;相反,同一血清与SARS-CoV RBD具有高亲和力,能有用中和SARS-CoV伪病毒的进入。

这一成果标明,免疫监测辨认躲藏的RBD不如辨认露出的RBD。但是,躲藏的RBD或许导致宿主受体辨认才干差,进入宿主细胞的功率低。SARS-CoV-2经过进化具有高hACE2结合亲和力的RBD和答应其突刺蛋白被预先激活克服了这个问题。终究的成果是,SARS-CoV-2和SARS-CoV伪病毒的整体进入功率是适当的。

 “一般情况下,当一种病毒开展出躲避免疫反响的机制时,它就失去了感染人类的才干。” Fang Li说,“但是,SARS-CoV-2经过两种机制坚持其传染性。首要,在有限的露出时刻内,病毒钥匙的顶级会快速而稳定地捉住人体细胞上的受体蛋白。第二,病毒钥匙的预激活使病毒能够更有用地感染人类细胞。”

Fang Li说,认识到SARS-CoV-2的隐蔽性对规划抗体药物和疫苗很重要。抗体药物需求在有限的露出时刻内十分迅速地紧紧地捉住躲藏病毒钥匙的顶级,然后制服它。别的,药物也能够针对病毒钥匙的其他部分,这些部分更简单露出。

Fang Li主张,成功的抗病毒战略需求一起考虑病毒的效能和它的隐蔽性。

研讨还标明,了解SARS-CoV-2的细胞进入机制能够为干涉战略供给信息。RBD是整个突刺蛋白中免疫原性最强的区域。因而,SARS-CoV-2躲藏的RBD对疫苗接种和抗体药物医治都提出了一个首要的应战,因为中和抗体对靶点的拜访是有限的。

相应地,干涉战略有几种办法,但也有一些注意事项。首要,抗体药物能够十分严密地与RBD结合,这样,在有限的RBD露出期间,药物能够快速地与RBD结合,并坚持对RBD的结实操控。

最近有研讨标明,重组ACE2能够按捺人工安排中的SARS-CoV-2感染,这标明阻断RBD是可行的。因而,一种RBD结合亲和力显着高于ACE2的抗体药物能够经过粘附在RBD上操控细胞外表ACE2,阻断病毒附着。

其次,能够开发RBD疫苗。因为RBD疫苗诱导发生的中和抗体或许对RBD通路有约束,因而需求结构引导工程来明显进步RBD疫苗的效果。再者,能够开发针对膜交融S2亚基的疫苗和药物。但是,这种疫苗开发办法的成功或许是有限的,因为S2亚基的免疫原性低于RBD。

最终,能够运用针对蛋白酶激活物的按捺剂阻断SARS-CoV-2的细胞进入进程。因为SARS-CoV-2运用多种细胞蛋白酶作为进入激活剂,因而需求针对多种蛋白酶激活剂的按捺剂混合物才干取得满足的成果。当这些药物以宿主蛋白为靶点时,这种办法需求考虑副作用。

SARS-CoV-2杂乱的细胞进入机制构成了严重应战,但也阐明晰针对病毒细胞进入的多种干涉战略。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来历:https://www.pnas.org/content/early/2020/05/05/2003138117

https://medicalxpress.com/news/2020-05-uncovering-potency-evasiveness-covid-virus.html

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