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又一治愈艾滋病候选药物出现:唤醒沉睡的艾滋病毒 不引发过度免疫反应将其清除

作者:时间:2020-06-25 08:42浏览:

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桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研讨所的科学家们研发出了一种新一代药物Ciapavir (SBI-0953294),它能有用地激活休眠的人体免疫缺点病毒(HIV)。这项研讨宣布在《细胞医学陈述》上,意图是经过激活并消除一切埋伏的HIV病毒,创造出一种有用的艾滋病治好办法——这种办法被称为“休克和杀死”。

“科学家们发现与其他“休克”办法或许过分活泼致使免疫系统过度反响,或活泼度不行,无法激活病毒。” 桑福德·伯纳姆·普雷比斯“发病机制”方案以及该研讨的通讯作者和一起资深作者Sumit Chanda博士说,“咱们的研讨发现了一种处于‘适合带’的有用药物——它能在不激活免疫系统的情况下唤醒病毒。咱们的作业也供给了进一步的依据,证明这种被称为Smac相似物的是一种有期望从头激活埋伏的艾滋病病毒的办法。”

抗逆转录病毒疗法(ART)已将艾滋病毒感染者的预期寿数延长了数十年,许多人的寿数已与一般人群相同长。但是,因为艾滋病毒能够隐藏在体内的宿主中,感染者永久无法彻底铲除这种疾病,因而必须在的余生中每天服用抗逆转录病毒药物,以使病毒失掉活性。与其它缓慢疗法相同,ART的不依从率估量为30%。不依从增加了艾滋病毒发展为艾滋病(感染后期)的或许性,也增加了医治耐药性的危险。 

唤醒熟睡中的艾滋病毒

这项研讨建立在科学家从前发现的Smac相似物的基础上,这种药物现已过了人体安全测验,现在正在进行针对某些癌症的临床实验,它能够从头激活正在承受抗逆转录病毒医治的艾滋病患者细胞中的埋伏病毒。与此一起,科学家们正在探究杀死从头激活的病毒的办法——例如开发广泛的中和抗体或损坏感染细胞的改进T细胞(CAR-T细胞疗法)——然后到达“休克和杀死”的战略。

在这项研讨中,研讨人员给具有人类免疫系统并感染了艾滋病病毒的小鼠服用Ciapavir。这种医治明显增加了HIV在血液和骨髓中的水平——标明埋伏的病毒被激活了。重要的是,免疫激活是最小的。因为免疫系统的过度激活或许是丧命的,并且在历史上一直是“休克和杀死”办法的一个问题。

“Ciapavir是榜首个专门针对HIV疗法而优化的Smac仿照物,因而它对HIV的效果比同级中的其它分子强得多。”该研讨的一起资深作者Nicholas Cosford博士说,“因而,Ciapavir独自运用或许有用,而不是像咱们之前的研讨显现的那样与另一种药物联合运用,并且或许是低剂量。” 

温文的办法

Ciapavir是一种小分子,经过激活非标准NF-κB CD4 + T细胞信号唤醒休眠HIV,靶向艾滋病毒。这种较少运用的途径只激活免疫系统的一个子集,这是该药物如此温文的要害。

“非标准NF-κB信号是免疫系统应对病原体的‘B方案’”,这项研讨的榜首作者、Chanda实验室研讨助理教授Lars Pache解说说,“在这种情况下,咱们运用这条代替途径来到达咱们的优势,即咱们能够在不炸毁免疫系统的情况下唤醒病毒。”

Ciapavir下一步将在非人灵长类动物进步跋涉一步的评价,一起还将进行额定的毒理学研讨,以保证该药物能够在人体进步行测验。

艾滋病研讨基金会amfAR副主席兼研讨主任罗维娜·约翰斯顿博士说:“前期的休克和杀死试艾滋病毒的手法,没有完成将埋伏的艾滋病病毒从头激活到有用水平的方针。”“看到艾滋病毒医治范畴朝着有意图的医治办法跨进,然后完成迄今为止难以完成的方针,这是令人鼓舞的。”

据世界卫生组织的数据,全球有3,790多万人感染了艾滋病毒,其间美国有110万人。艾滋病毒感染人体免疫系统的CD4+ T细胞。跟着感染的加深,免疫系统被损坏,这使得人们更简单遭到其它感染和疾病的损伤。在没有药物的情况下,艾滋病患者或艾滋病晚期患者一般只能存活大约3年。

2015年,相同来自桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研讨所的科学家领导的一个研讨小组发现,一种新式药物能够用于铲除患者体内休眠的艾滋病毒,然后一了百了地铲除这种病毒。因为这些药物现已在医治癌症的临床实验中进行了探究,因而取得同意医治艾滋病毒的时刻或许比一般要短得多。

这项研讨运用一种名为Smac相似物的药物进入分子后门,这是一种细胞通路,能够用作激烈警报唤醒病毒,但好像不激活免疫系统。

这项研讨首要对宿主细胞内协助按捺病毒的基因进行了广泛的查找。他们发现,短少一个特别的基因BIRC2,能够增强HIV的活性,而Smac相似物——现已在癌症的前期临床实验中被证明是安全的——经过按捺BIRC2和相关分子发挥效果。

尽管有临床阶段的Smac相似物可用,但它们不是专门为HIV-1医治开发的。研讨人员找到一种有用的BIRC2按捺剂SBI-0637142,使它成为有期望处理艾滋病埋伏期的下一代候选药物。

艾滋病毒的基因隐藏在宿主体内的部分原因是它们用严密环绕的DNA掩盖自己。有一类被称为组蛋白去乙酰化酶按捺剂(panobinostat)的药物,能够打开DNA,用于医治多种疾病。尽管这些按捺剂中的大多数在激活埋伏的艾滋病毒方面并没有很好地发挥效果,但它们或许对包含SBI-0637142在内的Smac相似物很有用。

研讨人员将SBI-0637142与组蛋白去乙酰化酶按捺剂结合,发现了病毒在没有触发免疫激活的情况下从头复苏的痕迹。

研讨人员在患者细胞选用 LCL161 ——一种现已进入癌症医治一期和二期实验阶段的Smac仿照物——和组蛋白去乙酰化酶按捺剂进行联合医治看到了相似的成果。

研讨人员表明,“这是针对艾滋病毒的组合拳。”终究,医治艾滋病毒或许需求药物组合。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料:

https://medicalxpress.com/news/2020-06-drug-candidate-reawakens-hiv-functional.html

https://medicalxpress.com/news/2015-09-scientists-reawaken-hiv-patient-cells.html

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